A la edad de 18 años emigró a Irlanda, trabajando en el experimental Gate Theatre a comienzos de los años 30. Más tarde consigue debutar con una compañia de teatro tras tener buenas recomendaciones y en donde aparece en producciones basadas en obras de Shakespeare, debutando en Broadway con la representación de "Romeo y Julieta".
En 1934 contrae matrimonio con una actriz y brilla con sus originales propuestas en el Federal Theatre Project, en donde colabora con John Houseman. Cuando sus avanzadas ideas sobre la expresión artística le llevan a salir del Federal Theatre, Welles funda junto a Houseman el Mercury Theatre, consiguiendo el éxito con sus representaciones radiofónicas y teatrales, como “Macbeth” y “Julio César”.
El suceso que cambió su vida profesional ocurriría en 1938. Con actores de su compañía, Orson representaría la obra de H. G. Wells “La guerra de los mundos” en una versión radiofónica tan realista que provocó una gran conmoción y pánico entre sus oyentes, quienes, después de escuchar la presunta invasión de New Jersey por los alienígenas, saldrían corriendo atemorizados a las calles pensando que el ataque extraterrestre era cierto.
Este extraordinario suceso elevaría la fama de Welles, provocando que su nombre llegara a oídos de los estudios de Hollywood.
Orson, que había realizado un par de cortos con anterioridad, aceptó la oferta y comenzó a rodar su primer film, que en un principio se iba a titular “Americano”.
Esta película contaba la historia de un magnate llamado Charles Foster Kane, basando el personaje en la figura de William Randolph Herst.
Welles, que en 1939 se había divorciado de Virginia, rebautizaría su proyecto con el nombre de “Ciudadano Kane” (1941).
Los resultados técnicos del film pasarían a la historia por su compleja puesta en escena, la detallada utilización del gran angular y la profundidad de campo, la fuerza de sus encuadres, los juegos de luces y sombras o la innovadora aplicación del montaje y el sonido.
La crítica recibió con entusiasmo la película pero la mala distribución del film y la campaña en contra orquestada por Hearst provocó que “Ciudadano Kane” fracasase estrepitosamente en la taquilla. A pesar de ello, la película recibió nueve nominaciones al premio Oscar, consiguiendo Welles y Herman J. Mankiewicz el galardón al mejor guión original.